國內(nèi)創(chuàng)新藥研發(fā)火熱的盡頭，可能是內(nèi)卷。PD-1如此，CAR-T療法也很好地詮釋了這一點。

如今，在CD19靶點之后，BCMA靶點也迎來神仙打架的局面。

2022年12月30日，傳奇生物西達基奧侖賽上市申請獲藥監(jiān)局受理，用于治療復(fù)發(fā)/難治性多發(fā)性骨髓瘤患者。

這是繼馴鹿醫(yī)療/信達生物、科濟藥業(yè)后第三家在國內(nèi)申報上市的BCMA CAR-T療法。

1月13日，繼西達基奧侖賽申請上市后，西比曼生物的C-CAR088也在國內(nèi)獲批臨床。

隨著選手的增多，一場殘酷的競賽開始了。高定價下BCMA CAR-T療法地市場規(guī)模如何還有待商榷，但一個既定事實是：有人脫穎而出的同時，注定也有人會掉隊。你最看好誰呢？

/ 01/

伊基侖賽：

完全緩解率72.2%

伊基侖賽是由馴鹿醫(yī)療研發(fā)的一款BCMA CAR-T細(xì)胞療法，以慢病毒為基因載體轉(zhuǎn)染自體T細(xì)胞，CAR包含全人源scFv、CD8a鉸鏈和跨膜、4-1BB共刺激和CD3ζ激活結(jié)構(gòu)域。

伊基侖賽在CAR-T細(xì)胞擴增方面，通過數(shù)字PCR技術(shù)檢測，結(jié)果顯示在回輸后中位時間12天時，CAR-T細(xì)胞擴增達到高峰。

根據(jù)馴鹿醫(yī)療在美國血液學(xué)會《Blood》雜志披露的早期臨床數(shù)據(jù)，入組的18例受試者的ORR 為100%，完全緩解率為72.2%。

回輸后1個月，9例采用NGS檢測MRD的受試者中，4例受試者達到陰性標(biāo)準(zhǔn)。

副作用方面，94%的受試者出現(xiàn)不同程度副作用，其中≥3級的細(xì)胞因子釋放綜合征的發(fā)生率為28%；排除最高劑量組6X106/kg，≥3級細(xì)胞因子釋放綜合征的發(fā)生率為13%。

臨床策略方面，伊基侖賽優(yōu)先國內(nèi)市場。目前，伊基侖賽的上市申請獲藥監(jiān)局受理。

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澤沃基奧侖賽：

完全緩解率45.1%

澤沃基奧侖賽是科濟藥業(yè)研發(fā)的一款BCMA CAR-T細(xì)胞療法，目前在美國和歐洲均有相應(yīng)的臨床開展，進展最快的是國內(nèi)。

2022年10月18日，澤沃基奧侖賽的新藥上市申請獲得藥監(jiān)局受理，用于治療復(fù)發(fā)/難治多發(fā)性骨髓瘤。

此次澤沃基奧侖賽申請受理，是基于一項在國內(nèi)進行的名為LUMMICAR STUDY 1的開放、單臂I/II期臨床試驗。

在去年的美國血液學(xué)年會（ASH）上，科濟藥業(yè)公布了相應(yīng)的臨床數(shù)據(jù)。

截至2022年8月16日，102例患者的中位隨訪時間為9個月，客觀緩解率為92.2%，VGPR（很好的部分緩解）及以上緩解的比率為85.3%，完全緩解率為45.1%。

安全性方面，102例患者均報告了治療相關(guān)的不良事件（AEs），AEs主要包括與清淋相關(guān)的血液學(xué)毒性。

92例患者（90.2%）發(fā)生了細(xì)胞因子釋放綜合征，其中7例（6.9%）發(fā)生了3/4級細(xì)胞因子釋放綜合征。

2例（2%）患者發(fā)生ICANS，38例（37.3%）患者發(fā)生了治療相關(guān)的嚴(yán)重不良事件，主要包括血液學(xué)毒性和感染。

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西達基奧侖賽：

完全緩解率77.1%

西達基奧侖賽是由傳奇生物研發(fā)的BCMA CAR-T細(xì)胞療法。與馴鹿醫(yī)療、科濟藥業(yè)等不同，其更優(yōu)先海外市場研發(fā)。目前，西達基奧侖賽已獲FDA批準(zhǔn)。

如今，西達基奧侖賽也已經(jīng)在國內(nèi)提交上市申請。若成功獲批上市，將成為*中 美兩地獲批上市的BCMA CAR-T細(xì)胞療法。

那么，西達基奧侖賽療效數(shù)據(jù)如何呢？西達基奧侖賽的CARTIFAN-1是一項僅針對中國開展的2期注冊研究，旨在評估西達基奧侖賽治療3線以上中國復(fù)發(fā)或難治性多發(fā)性骨髓瘤患者的療效和安全性。

結(jié)果顯示，在26.4個月的較長中位隨訪中，隨著時間的推移，患者對cilta-cel的反應(yīng)不斷加深，客觀緩解率達到87.5%，其中79.2%的患者達到嚴(yán)格意義的完全緩解（sCR）。

CARTIFAN-1共招募了64例患者，中位隨訪18個月時，客觀緩解率為89.6%，完全緩解率為77.1%。

安全性方面，97.9%的患者出現(xiàn)了不良事件，35.4%的患者是嚴(yán)重的3級或4級；感染發(fā)生在85.4%的患者中，37.5%為3級或4級。

值得注意的是，在此次臨床中，共有10例患者死亡，其中8例死亡與治療有關(guān)。

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HR003：完全緩解率50%

HR003是恒潤達生研發(fā)的一款BCMA CAR-T細(xì)胞療法，目前正處于2期臨床階段。

安全性方面，在HR003治療r/r MM的I期臨床研究中，細(xì)胞因子釋放綜合征發(fā)生率為81.8%，3級細(xì)胞因子釋放綜合征發(fā)生率為9.1%，神經(jīng)系統(tǒng)相關(guān)癥狀發(fā)生率為9.1%。

在 II 期臨床試驗推薦劑量下，細(xì)胞因子釋放綜合征發(fā)生率為75.0%，3級細(xì)胞因子釋放綜合征發(fā)生率為6.3%，神經(jīng)系統(tǒng)相關(guān)癥狀發(fā)生率為12.5%。

治療效果方面，I期注冊臨床研究結(jié)果顯示，接受細(xì)胞回輸?shù)?2例受試者中，輸注后*客觀緩解率為91%。

其中，II期推薦劑量組共1例受試者，*客觀緩解率為94%，其中8例獲得sCR或CR，6例獲得VGPR（非常好的部分緩解）。

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GC012F：完全緩解率87.5%

GC012F是亙喜生物研發(fā)的一款雙靶點自體CAR-T候選產(chǎn)品，能同時靶向B細(xì)胞成熟抗原（BCMA）和CD19兩個治療靶點。

在ASH 2022年會上，亙喜生物公布了其1期臨床最新隨訪數(shù)據(jù)。

截至2022年10月14日，共有16位符合移植條件的多發(fā)性骨髓瘤新確診患者接受GC012F給藥。

療效方面，客觀緩解率為100%，87.5%的患者取得了完全緩解，所有劑量組中的可評估患者，100%均達到MRD陰性。

安全性方面，25%的患者出現(xiàn)1-2級細(xì)胞因子釋放綜合征；未出現(xiàn)3-5級細(xì)胞因子釋放綜合征。與此同時，也未觀察到患者出現(xiàn)任何級別的免疫效應(yīng)細(xì)胞相關(guān)神經(jīng)毒性綜合征或其他任何神經(jīng)毒性。

當(dāng)然了，GC012F仍處于臨床早期，臨床患者數(shù)量較少，后續(xù)療效如何還有待驗證。

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CAR088：

客觀緩解率96.4%

C-CAR088是一種靶向BCMA的新型二代以4-1BB為共刺激因子的 CAR-T細(xì)胞，由西比曼生物研發(fā)。

臨床前數(shù)據(jù)顯示，該藥物能夠有效清除BCMA陽性腫瘤細(xì)胞。目前，CAR008正處于國內(nèi)1期臨床階段。1月13日，藥監(jiān)局正式批準(zhǔn)C-CAR088國內(nèi)臨床研究申請。

在2021年ASH年會上，西比曼公布了C-CAR088用于治療復(fù)發(fā)/難治性多發(fā)性骨髓瘤的最新臨床數(shù)據(jù)，顯示C-CAR088具有良好的安全性和有效性。

截至2021年7月2日，共31例患者接受了CAR088的治療。28例可評估療效的患者中，總反應(yīng)率為96.4%。

中高劑量組整體中位隨訪時間為9.5個月，中位無疾病進展生存期未達到，12個月PFS（無生存進展期）率預(yù)計為69.5%。

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C-4-29：

雙靶點BCMA CAR-T療法

C-4-29是精準(zhǔn)生物研發(fā)的一款雙靶點BCMA CAR-T細(xì)胞療法，有望在臨床上進一步提升腫瘤治療療效和降低腫瘤復(fù)發(fā)風(fēng)險。

2021年5月27日，精準(zhǔn)生物在中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院血液病醫(yī)院召開了C-4-29治療復(fù)發(fā)/難治性多發(fā)性骨髓瘤患者的I期臨床試驗研究啟動會，目前暫未公布相應(yīng)數(shù)據(jù)。

總結(jié)

總體來看，國產(chǎn)BCMA CAR-T療法入局者越來越多是大勢所趨。

隨著產(chǎn)品越來越多，療效和安全性問題是所有選手需要考慮的問題。畢竟從現(xiàn)階段入局的各選手來看，療效和安全性數(shù)據(jù)會存在較大差異。

與此同時，可及性也是大家必須考慮的問題。參考海外CAR-T療法商業(yè)化來看，制備周期較長的問題一直是一大困擾。

從傳奇生物的商業(yè)化歷程來看，出海是必須完成的艱難工作。因為海外更高的支付能力意味著更高的天花板。雖然定價不菲，但強生在引進西達基奧侖賽時，已經(jīng)將商業(yè)化目標(biāo)展望至50億美元。這足以說明一切。

那么，在多款國產(chǎn)BCMA CAR-T療法中，你最看好誰呢？?