9月27日，艾力斯用炸裂前三季度業(yè)績(jī)，打響了2023年國(guó)內(nèi)Biotech通過(guò)藥物成功商業(yè)化實(shí)現(xiàn)盈利的*槍。

（圖源：艾力斯公告）

同時(shí)，艾力斯也給部分仍在匍匐前進(jìn)的同行們，指了一條“明路”。

鑒于二級(jí)長(zhǎng)期走勢(shì)不佳、一級(jí)投資回報(bào)率愈低的趨勢(shì)，資金對(duì)于Biotech的質(zhì)地要求越來(lái)越高、估值容忍度正越來(lái)越低。

Biotech的續(xù)命之門(mén)只剩下一絲縫隙，慣用的五大細(xì)分獲取現(xiàn)金流手段莫過(guò)于出海、賣權(quán)益、再融資、IPO、商業(yè)化。目前大部分國(guó)內(nèi)Biotech不具備出海能力，不是沒(méi)錢(qián)海外推臨床，就是靶點(diǎn)或分子的創(chuàng)新性不過(guò)關(guān)；大量二級(jí)上市公司市值倒掛嚴(yán)重且流動(dòng)性堪憂，科創(chuàng)板再融資亦受限，再融資變成少數(shù)頭部企業(yè)的工具；IPO，科創(chuàng)板收緊，港交所18A募資越來(lái)越“迷你”，對(duì)于平庸的Biotech來(lái)說(shuō)，上市通道正在越來(lái)越窄。

除了賣權(quán)益外，如何快速實(shí)現(xiàn)商業(yè)化，成為了行業(yè)的聚焦點(diǎn)，也是當(dāng)下二級(jí)市場(chǎng)*備賺錢(qián)效應(yīng)的催化劑。

上海誼眾憑借著紫杉醇膠束放量迅速完成了一波接近3倍漲幅的上升行情，艾力斯在這波伏美替尼大賣催化下實(shí)現(xiàn)了1倍的漲幅，短期內(nèi)成為了市場(chǎng)標(biāo)桿。

在艾力斯、上海誼眾的創(chuàng)新藥商業(yè)化成功的背后，核心管線適應(yīng)癥的大小，大概率是眾多中國(guó)Biotech一個(gè)“命門(mén)”。

艾力斯的三代EGFR-TKI甲磺酸伏美替尼2021年3月獲批上市，其目標(biāo)患者群為國(guó)內(nèi)新發(fā)人數(shù)*的癌種肺癌（其中非小細(xì)胞肺癌約占肺癌80%，每年有60多萬(wàn)非小細(xì)胞肺癌患者），伏美替尼已獲批適應(yīng)癥額為EGFR敏感突變的NSCLC患者（敏感突變率約為50%）、EGFR T790M耐藥突變的NSCLC患者（約60%患者在接受一二代EGFR-TKI一年后耐藥）。伏美替尼在醫(yī)保報(bào)銷前年費(fèi)用約8.5萬(wàn)元，上市兩年多的時(shí)間里商業(yè)化屢見(jiàn)突破，2022年7.9億元，2023前三季度使艾力斯?fàn)I收達(dá)到約13.5億元，艾力斯的凈利潤(rùn)也從2022年的1.3億提升至2023年前三季度的3.66億。

亞盛醫(yī)藥的奧雷巴替尼則是另一個(gè)不同的縮影，作為國(guó)內(nèi)*獲批的第三代靶向BCR-ABL抑制劑，針對(duì)T315i基因突變的慢性髓系白血病（CML）。CML約占成人白血病的15%，國(guó)內(nèi)CML患者超過(guò)10萬(wàn)人，但T315i基因突變約占一代藥耐藥患者突變比例的10%，而在二代藥耐藥患者中T315i突變比例高達(dá)30%。奧雷巴替尼在2021年11月獲批上市，目前僅獲批T315i基因突變的CML，年治療費(fèi)用17.4萬(wàn)元，2021年11月至2022年累計(jì)底銷售收入1.82億元，2023H1銷售1.08億元。盡管上市接近兩年，并有信達(dá)生物的商業(yè)化團(tuán)隊(duì)加持，但商業(yè)化收入受制于適應(yīng)癥空間。

盡管奧雷巴替尼年治療費(fèi)用是甲磺酸伏美替尼的一倍有余，但適應(yīng)癥覆蓋患者數(shù)量、低線適應(yīng)癥的推進(jìn)，決定了兩者放量的速度和當(dāng)前相差6-8倍的銷售收入。

當(dāng)然，這種結(jié)論只局限于國(guó)內(nèi)的創(chuàng)新藥生態(tài)評(píng)估，對(duì)于歐美等發(fā)達(dá)國(guó)家而言，其支付生態(tài)的完善，使得罕見(jiàn)病新藥出現(xiàn)爆品的概率也極大。

帶著這樣的結(jié)論和視角，不妨將目光對(duì)準(zhǔn)肺癌下一個(gè)即將決出“國(guó)產(chǎn)頭名”的靶點(diǎn)KRAS G12C。

為什么“頭名”那么重要？

由于EGFR敏感突變率在肺癌領(lǐng)域極高，2021年國(guó)內(nèi)EGFR-TKI市場(chǎng)規(guī)模已達(dá)154.1億元；KRAS G12C突變?cè)诜切〖?xì)胞肺癌僅占13%，從國(guó)內(nèi)市場(chǎng)空間測(cè)算，當(dāng)前國(guó)內(nèi)約7萬(wàn)KRAS G12C突變患者的基數(shù)與ALK陽(yáng)性晚期非小細(xì)胞肺癌患者數(shù)相當(dāng)，而ALK抑制劑國(guó)內(nèi)市場(chǎng)約50億元，雖然KRAS G12C用藥時(shí)間較ALK短，但KRAS G12C的定價(jià)更高，推導(dǎo)市場(chǎng)規(guī)模與ALK抑制劑相當(dāng)。

也就是說(shuō)，KRAS G12C抑制劑大約只有EGFR抑制劑三分之一不到的市場(chǎng)，先發(fā)優(yōu)勢(shì)異常重要。

KRAS G12C抑制劑競(jìng)爭(zhēng)已經(jīng)進(jìn)入白熱化。

目前國(guó)內(nèi)尚未有KRAS G12C抑制劑獲批上市，不過(guò)臨床階段在研分子超過(guò)10家。益方生物和加科思正在爭(zhēng)奪國(guó)內(nèi)*的進(jìn)度，都希望能夠在年底之前或者2024年上半年完成注冊(cè)性臨床提交NDA。

益方生物善于尋找國(guó)內(nèi)的大藥企進(jìn)行合作，第三代EGFR貝福替尼交付貝達(dá)藥業(yè)商業(yè)化，而KRAS G12C抑制劑D-1553中國(guó)大陸權(quán)益是以不高于5.5億人民幣的首付款加里程碑授予正大天晴。

KRAS G12C抑制劑格來(lái)雷塞，對(duì)于加科思的意義更重大。KRAS與SHP2是一條信號(hào)通路的關(guān)鍵節(jié)點(diǎn)（Ras/Raf/MEK/ERK通路），同時(shí)阻斷兩個(gè)節(jié)點(diǎn)能夠增強(qiáng)對(duì)信號(hào)通路的抑制效果，從而對(duì)腫瘤治療產(chǎn)生協(xié)同效應(yīng)，目前，加科思正在推進(jìn)格來(lái)雷塞聯(lián)用自家SHP-2抑制劑治療非小細(xì)胞肺癌的關(guān)鍵性臨床，希望用KRAS G12C抑制劑帶動(dòng)SHP-2的率先上市。

盡管KRAS G12C抑制劑賽道相比EGFR抑制劑小得多，但在50億左右體量的市場(chǎng)空間下，先發(fā)者未來(lái)能夠占據(jù)20-25%的市場(chǎng)份額，也是一個(gè)10億級(jí)別的單品。目前益方生物市值為79億，加科思23.45億人民幣，KRAS G12C抑制劑的商業(yè)化預(yù)期兌現(xiàn)能夠?qū)杉夜镜氖兄颠M(jìn)行有力支撐。

事物之間的發(fā)展并非獨(dú)立的，而是有千絲萬(wàn)縷的聯(lián)系。KRAS G12C抑制劑的療效、安全性和商業(yè)化的驗(yàn)證，也將影響未來(lái)有關(guān)于KRAS家族藥物研發(fā)Biotech的發(fā)展走向。

KRAS基因家族中，KRAS基因突變?cè)诟黝惏┌Y中最為常見(jiàn)（家族其他兩個(gè)成員為HRAS、NRAS）。其中，G12點(diǎn)位突變又占所有KRAS基因突變的83%，G12點(diǎn)位突變主要包括G12C、G12D、G12V。

（圖源：華創(chuàng)證券）

顯而易見(jiàn)，除了G12C突變外，KRAS基因突變的其他點(diǎn)位仍有很大的開(kāi)發(fā)價(jià)值，如果某一家Biotech對(duì)該通路有成藥驗(yàn)證經(jīng)驗(yàn)，那么對(duì)未來(lái)的融資或者出售分子潛力定有助力。

值得一提的是，KRAS G12D突變的藥物開(kāi)發(fā)潛力也很大，其不僅是最普遍的KRAS突變類型之一（發(fā)生率是G12C突變的2.5倍），且KRAS G12D突變?cè)陔y治或治療預(yù)后較差的癌癥中更常見(jiàn)，如研究顯示：胰腺癌患者中約有90%存在KRAS突變（G12D突變是最常見(jiàn)類型、占比高達(dá)45%，而G12C突變僅為1%），在KRAS突變的結(jié)直腸癌患者中G12D突變也占據(jù)了45%的比例。

另外，小分子泛KRAS抑制劑也成為近年來(lái)的研發(fā)熱點(diǎn)，其能有效針對(duì)各種KRAS突變（占到各類癌癥中全部KRAS突變超過(guò)90%），覆蓋患者群或是KRAS G12C的10倍以上。

結(jié)語(yǔ)：當(dāng)然，上述對(duì)于KRAS的分析和介紹，僅僅只是想說(shuō)明需要辯證的看待不同靶點(diǎn)市場(chǎng)空間和競(jìng)爭(zhēng)格局給不同Biotech帶來(lái)的影響，如果只是針對(duì)于分析著眼于國(guó)內(nèi)市場(chǎng)的Biotech，那么投資者就不需浪費(fèi)時(shí)間在適應(yīng)癥小的藥物上。

“核心管線大適應(yīng)癥、*梯隊(duì)的速度、強(qiáng)商業(yè)化實(shí)力”，這大概是頗具國(guó)內(nèi)特色的Biotech篩選口訣。

既諷刺，又*現(xiàn)實(shí)主義。