12月18日，明星減肥藥Biotech碩迪生物公布了其小分子GLP-1受體激動(dòng)劑GSBR-1290治療2型糖尿病和肥胖的IIa期最新數(shù)據(jù)，在2型糖尿病患者隊(duì)列和肥胖患者隊(duì)列中，其HbA1c水平、體重分別出現(xiàn)具有統(tǒng)計(jì)學(xué)&臨床意義的降低和減輕，預(yù)計(jì)公司將在2024Q2公布完整數(shù)據(jù)并計(jì)劃繼續(xù)開(kāi)展IIb期試驗(yàn)探索GSBR-1290的療效和耐受性。

受到消息影響，碩迪生物當(dāng)晚美股股價(jià)一度大跌超過(guò)54%，最終收跌42.82%，市值目前為15.69億美元（折合人民幣122.33億）。

即便如此，大跌之后的碩迪生物并沒(méi)有跌破其開(kāi)盤(pán)市值9.15億美元，在此之前，其IPO發(fā)行價(jià)為每股15美元，公司上市以來(lái)最高價(jià)位為每股75美元，漲幅高達(dá)400%。

碩迪生物為什么備受市場(chǎng)追捧？

諾和諾德、默沙東兩大MNC均進(jìn)行過(guò)患者用藥依從性研究，少于一半的糖尿病患者能堅(jiān)持使用注射GLP-1一年以上（包括一周一次），能堅(jiān)持使用兩年以上的患者只有約30%。

依從性更好的GLP-1口服藥成為了眾多代謝領(lǐng)域藥企的研發(fā)目標(biāo)。

碩迪生物站上了風(fēng)口，其核心管線為兩款GLP-1小分子激動(dòng)劑（口服）：一款是靶向GLP-1R單靶點(diǎn)激動(dòng)劑GSBR-1290，另一款是GLP1R/GIPR雙靶點(diǎn)激動(dòng)劑，兩款藥物均瞄準(zhǔn)了2型糖尿病和肥胖適應(yīng)癥。

01后來(lái)者，做不出me-better都是錯(cuò)

二型糖尿病、肥胖隊(duì)列都做出了具備統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的結(jié)果，為何碩迪生物股價(jià)以大跌收?qǐng)?？核心有兩大原因?/p>

目前全球GLP-1R激動(dòng)劑進(jìn)度最快的是禮來(lái)Orforglipron，已經(jīng)進(jìn)入臨床三期。

據(jù)禮來(lái)Orforglipron二期數(shù)據(jù)顯示：12周后，患者HbA1c降幅在實(shí)驗(yàn)組最高為1.77%，減重效果在實(shí)驗(yàn)組最高為4.71kg。另外，據(jù)禮來(lái)發(fā)表在NEJM的臨床結(jié)果顯示，Orforglipron在高劑量（45mg）用藥36周后，可幫助肥胖者平均減重14.7%，媲美諾和諾德注射司美格魯肽68周治療效果。

相比之下，碩迪生物的GSBR-1290糖尿病隊(duì)列第12周時(shí)兩個(gè)劑量組患者HbA1c分別降低1.01%、1.02%，降糖療效遜于Orforglipron。

（禮來(lái)Orforglipron在NEJM發(fā)布的與安慰劑組體重變化情況圖）

減重層面，第8周時(shí)服用GSBR-1290患者體重出現(xiàn)統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著且具有臨床意義的下降，降低了4.74%；盡管禮來(lái)Orforglipron沒(méi)有單獨(dú)公布減重8周數(shù)據(jù)（8周后經(jīng)安慰劑調(diào)整后體重降低5-6%），但整體而言，GSBR-1290的高劑量組（120mg）療效并非完全喪失競(jìng)爭(zhēng)力。

安全性方面，GSBR-1290高劑量組（120mg）的12周數(shù)據(jù)中出現(xiàn)大量的惡心（87%）、嘔吐（62%）、腹瀉（58%）等不良反應(yīng)，盡管40%左右患者因不良反應(yīng)經(jīng)歷過(guò)停藥或減量，1名糖尿病隊(duì)列患者因AE退出研究，肥胖隊(duì)列并無(wú)患者退出研究。反觀禮來(lái)的Orforglipron早期數(shù)據(jù)，同樣有54-78%左右的患者出現(xiàn)惡性嘔吐腹瀉等不良反應(yīng)，試驗(yàn)進(jìn)行到36周有部分患者因不良反應(yīng)而脫落。整體來(lái)說(shuō)，很難做出GSBR-1290安全性比Orforglipron的判斷，目前兩者可能安全性方面不相伯仲，得等到更大樣本的數(shù)據(jù)進(jìn)行判斷。

碩迪生物的大跌，除了GSBR-1290最新數(shù)據(jù)沒(méi)有讓市場(chǎng)看到me-better的潛力外，相較于自身Ib期試驗(yàn)數(shù)據(jù)的“下修”也是重要原因。

今年9月，碩迪生物公布GSBR-1290一期數(shù)據(jù)，高劑量（90mg）組治療28天相比于安慰劑減重4.9%，同時(shí)輕度副作用和中度副作用比例分別為50-66%、33-50%；這一數(shù)據(jù)讓市場(chǎng)看到了“更具安全性、更有劑量爬坡潛力”的口服GLP-1R藥物，公司股價(jià)在數(shù)據(jù)公布當(dāng)天大漲35%。

沒(méi)想到，公司選擇以更高劑量“沖刺”后，安全性、降糖效果、減重效果的最新數(shù)據(jù)并未達(dá)到市場(chǎng)的預(yù)期。

在創(chuàng)新藥行業(yè)，進(jìn)度、療效&安全性缺一不可，進(jìn)度最快的藥物后者投資者可以有更大的容忍區(qū)間，那么對(duì)于后來(lái)者而言如果無(wú)法做出優(yōu)效（尤其是美國(guó)這樣成熟的醫(yī)藥市場(chǎng)），市場(chǎng)表現(xiàn)無(wú)疑是走向殘忍的。

02GLP-1口服激動(dòng)劑的開(kāi)發(fā)難點(diǎn)

GLP-1激動(dòng)劑這條路并不好走，MNC輝瑞在這個(gè)賽道一度全球*，卻因?yàn)槠煜聝煽頖LP-1激動(dòng)劑Danuglipron、Lotiglipron接連失敗而被禮來(lái)反超。

參考輝瑞兩款口服GLP-1失敗背后的原因，或許對(duì)我們理解小分子GLP-1藥物的研發(fā)難度有很大的幫助：

1）2023年6月，輝瑞停止開(kāi)發(fā)減肥藥Lotiglipron的原因?yàn)椤爸衅谂R床研究中服用該藥的患者轉(zhuǎn)氨酶升高”，這一現(xiàn)象通常意味著肝細(xì)胞和肝功能受損。

2）2023年12月，輝瑞宣布Danuglipron不會(huì)進(jìn)入臨床三期（針對(duì)其后續(xù)探索終止），原因是該藥物高企的不良反應(yīng)率，已完成的二期試驗(yàn)中，惡心、嘔吐和腹瀉的發(fā)生率分別達(dá)到73%、47%和25%，所有劑型的停藥率均超過(guò)50%（安慰劑組的停藥率為40%）。

一直以來(lái)，GLP-1作為多肽的口服生物利用度極差對(duì)于其制成口服制劑是一個(gè)極大的挑戰(zhàn)，盡管目前已上市的司美格魯肽口服版是諾和諾德通過(guò)添加輔料促進(jìn)GLP-1在胃內(nèi)的吸收，但改進(jìn)后總體生物利用度仍然未超過(guò)1%（這意味著口服版司美的劑量更大，生產(chǎn)成本更高，目前極易斷貨）。

礙于成本劣勢(shì)，添加輔料改善多肽GLP-1口服生物利用度的使用還是在少數(shù)，開(kāi)發(fā)小分子的非肽類(lèi)的GLP-1受體激動(dòng)劑成為市場(chǎng)研發(fā)的主流，但不可避免的出現(xiàn)了不少的開(kāi)發(fā)問(wèn)題和難點(diǎn)。

比如GLP-1受體激動(dòng)劑為了達(dá)到接近或媲美多肽類(lèi)GLP-1的效果，需要設(shè)計(jì)出與GLP-1受體有極高親和力的化合物；再比如之所以輝瑞的Lotiglipron因轉(zhuǎn)氨酶升高而終止探索，很可能是由于人體內(nèi)小分子GLP-1藥物的代謝主要由肝臟內(nèi)相關(guān)蛋白質(zhì)活動(dòng)處理，從而導(dǎo)致肝臟負(fù)擔(dān)增加；另外，我們可以看到輝瑞Danuglipron臨床安慰劑組和治療組停藥率相近，這可能是臨床試驗(yàn)無(wú)法做到雙盲（安慰劑組察覺(jué)）而導(dǎo)致安慰劑組患者的退出試驗(yàn)，這也可能為GLP-1激動(dòng)劑的臨床試驗(yàn)帶來(lái)麻煩。

03國(guó)內(nèi)跟隨者的富貴險(xiǎn)中求

海外GLP-1激動(dòng)劑接二連三的失利，給國(guó)內(nèi)一眾跟隨研發(fā)者的前景附上了一層厚厚的陰霾。

據(jù)Insight數(shù)據(jù)庫(kù)統(tǒng)計(jì)，截至2023年6月國(guó)內(nèi)已有112款GLP-1類(lèi)新藥進(jìn)入臨床，而過(guò)去兩年小分子GLP-1藥物申報(bào)占比不到20%，今年申報(bào)臨床數(shù)量有明顯增長(zhǎng)，達(dá)到37.5%。

不過(guò)，國(guó)內(nèi)的藥企在這條細(xì)分賽道上并非沒(méi)有機(jī)會(huì)，由于輝瑞的掉隊(duì)和禮來(lái)Orforglipron不算優(yōu)異的安全性數(shù)據(jù)，后來(lái)者仍然有機(jī)會(huì)通過(guò)優(yōu)化安全性和療效來(lái)解決進(jìn)度*者的問(wèn)題，同時(shí)在減重藥未嘗過(guò)甜頭的MNC也愿意花大價(jià)錢(qián)購(gòu)入相關(guān)藥物權(quán)益。

誠(chéng)益生物以1.85億美元首付+18.25億美元里程碑及銷(xiāo)售分成的條件將旗下小分子GLP-1 受體激動(dòng)劑ECC5004授予阿斯利康，便是明證。據(jù)介紹，ECC5004采用10mg低劑量就能達(dá)到良好的效果，并且具有良好的耐受性、不會(huì)在胃中停留太久，有望降低禮來(lái)、諾和諾德相關(guān)GLP-1藥物的惡心嘔吐腹瀉等副作用發(fā)生率。

當(dāng)然，諸如誠(chéng)益生物這類(lèi)能夠?qū)⒐芫€賣(mài)給大廠的Biotech仍然是在少數(shù)，隨著部分*口服GLP-1臨床推進(jìn)，未來(lái)數(shù)量更多亦可能是競(jìng)爭(zhēng)格局變換、臨床不及預(yù)期的消息，僅有少數(shù)公司能夠脫穎而出。這對(duì)于上圖中部分國(guó)內(nèi)大廠無(wú)可厚非，但對(duì)于Biotech來(lái)講無(wú)疑是殘酷的。

結(jié)語(yǔ)：碩迪生物口服GLP-1臨床數(shù)據(jù)的不及預(yù)期和股價(jià)的劇烈反應(yīng)，不僅讓投資者們深刻意識(shí)到小分子GLP-1藥物研發(fā)的困難與兇險(xiǎn)，同時(shí)也給國(guó)內(nèi)的減重藥研發(fā)者們敲響了一次警鐘。